Immunterapi mot myelomatose?

schjesvold-og-tveita

Fredrik Schjesvold og Anders Tveita.

Fredrik Schjesvold, PhD, overlege/forsker ved Avdeling for blodsykdommer, OUS, Rikshospitalet og overlege, Bærum sykehus.
Anders Tveita, post.doc., Avdeling for immunologi og transfusjonsmedisin, OUS, Rikshospitalet

I løpet av få år har immunterapi gått fra å være teoretiske spekulasjoner til å revolusjonere behandlingen av enkelte kreftformer. Innen myelomatose har man prøvd forskjellige former for manipulasjon av immunforsvaret, men uten den store suksessen. Nylig er imidlertid dette endret, og man begynner nå å se potensialet for immunterapi også ved denne sykdommen.

Man har de siste årene i økende grad blitt oppmerksom på at immunsystemet spiller en viktig rolle i beskyttelse mot kreft. Immun-systemet motvirker utvikling av kreft gjennom en kontinuerlig deteksjon og eliminasjon av malignt transformerte celler; såkalt immunovervåkning. Dette betyr at kreftcellene må motvirke effekten av tumorreaktive immunceller i en grad som tillater fortsatt vekst. Dette skjer bl.a. gjennom endringer i overflatestruktur, samt produksjon av overflatebundne og utskilte immunmodulerende faktorer. Denne typen immunsupprimerende signaler utgjør angrepspunktene for mange av de immunterapeutiske agens som er utviklet de siste årene (f.eks. ipilimumab og nivolumab). Den maligne cellen ved myelomatose er en plasmacelle. Plasmaceller er ende-differensierte B-lymfocytter hvis viktigste jobb er å produsere antistoffer. Gjennom sin sentrale rolle i det adaptive immunsystemet er B-celler spesielt utrustet for aktiv immunmodulering. Ikke overraskende finner man derfor at myelomceller produserer en rekke immunsupprimerende faktorer, deriblant interleukin-10 (IL-10), IL-6 og TGF-beta, samt inhibitoriske overflatemolekyler som PD-L1. Den hyppige forekomsten av anemi og infeksjoner hos pasienter med myelomatose illustrerer myelomcellenes betydelige effekter på hematopoiese, det medfødte, og det adaptive immunsystemet. Dysregulering av immunologiske responser bidrar til økt morbiditet i form av økt risiko for bakterielle og virale infeksjoner, men utgjør sannsynligvis også et vesentlig hinder for effektiv behandling av sykdommen.

Blokkering av PD1/PD-L1-signalering og andre immunsuppressive signalveier ved bruk av antistoffer (såkalte «checkpoint inhibitors») har gitt slående effekter ved enkelte krefttyper(1), og man har håpet at slik behandling ville kunne være virksom også mot B-cellemaligniteter. Vi vil i denne artikkelen gjennomgå noen hovedtrekk i den pågående utviklingen av immunterapi mot myelomatose.

Vaksiner, virus og T-celler

En velprøvd strategi for å fremme immunologiske responser mot myelomatose er vaksinasjon. Myelomceller utskiller monoklonalt immunoglobulin (M-komponent) og/eller frie lette kjeder. Disse antistoffene, som også befinner seg på overflaten til myelomcellene, inneholder unike antigenbindende determinanter (idiotoper) som dannes i forløpet av B-celleutviklingen, og utgjør dermed et attraktivt tumorspesifikt angrepspunkt for immunresponser. Vaksiner som inneholder slikt monoklonalt immunglobulin har vært utprøvd i flere formater. Tross en rekke kliniske studier, har resultatene av slik behandling vært skuffende, med begrensede tegn til immunologiske responser og liten effekt på sykdomsforløp (2).

Andre forskningsgrupper har forsøkt bruk av hele tumorceller som substrat for vaksinasjon. En studie fra 2013 benyttet tumor-celler høstet i forbindelse med høydosebehandling med autolog stamcelletransplantasjon (HMAS, hvor pasientene etter transplantasjon fikk injisert tumorceller som var fusjonerte med pasientens egne antigenpresenterende celler (3). Pasientene viste økte tegn til immunreaktivitet mot tumorceller etter vaksinasjonen, og man observerte en signifikant reduksjon i restsykdom.

En nyere tilnærming til vaksinasjon, er bruk av såkalte onkolytiske virus. Slik behandling innebærer injeksjon av virus som spesifikt infiserer og destruerer tumorceller. Virusmediert drap av tumorceller utløser kraftige immunresponser lokalt i tumorvevet, og vil dermed kunne fungere som en «endogen vaksine». Spesifikk infeksjon av kreftcellene kan oppnås ved uttrykk av tumorbindende antistoff-fragmenter på viruspartiklene, eller ved andre modifikasjoner som sikrer spesifikt opptak/replikasjon i kreftceller. Denne typen behandling har vist effekt mot en rekke solide tumores, og et HSV-1-virus ble godkjent i USA for behandling av inoperabelt melanom i 2015. Onkolytiske virus har vært rapportert brukt hos enkeltpasienter med behandlingsrefraktær myelomatose med lovende effekter (4). En fase I-studie med bruk av reovirus viste effektiv målstyring av virus til myelomceller, men begrenset lytisk aktivitet og virusreplikasjon (5). Valg av virusstamme og kombinasjon med annen behandling synes å være vesentlig for resultatet av denne typen behandling. Det pågår for tiden tre fase 1- og 2-studier hvor man ser på effekt av ulike meslingvirusstammer som tillegg til konvensjonell behandling mot behandlingsrefraktær myelomatose.

Autolog stamcelletransplantasjon

HMAS har i dag en ubestridt plass som del av førstelinjebehandlingen til alle som forventes å tåle det, i praksis de fleste under 70 år. De yngste og sprekeste vil også få en HMAS nr. 2 hvis effekten av den første har en varighet på minst 1-2 år. Kort forklart gjennomføres myelomrettet behandling med en kombinasjon av medi-kamenter over 3 – 4 måneder, før man gjør et forsøk på stamcellehøsting. Ved vellykket høsting vil det omtrent en måned senere gis en myeloablativ (høy-)dose cellegift, med påfølgende infusjon av stamcellene, som så gjenbygger blodets og benmargens bestanddeler. Høsting av stamceller til HMAS skjer i dag i hovedsak ved oppsamling av perifert blod etter G-CSF-mediert mobilisering av stamceller til blodbanen. Produktet som tilbakeføres vil derfor inneholde et varierende antall T-celler. Enkelte studier har funnet en korrelasjon mellom andelen av T-lymfocytter i transplantatet og behandlingsresultat etter HMAS. På bakgrunn av dette har det vært spekulert i at autolog stamcellebehandling kan innbefatte et element av T-celleterapi. Den myeloablative kjemoterapien som gis før tilbakeføring av stamceller resulterer i en lymfopeni som vedvarer inntil transplantatet har reetablert seg. Når T-celler administreres til pasienter med lymfopeni, ser man en økt overlevelse og ekspansjon av de overførte cellene (6).  Ved de fleste former for T-celleterapi forbehandler (prekondisjonerer) man derfor pasienten gjennom subletal bestråling eller lymfodepleterende kjemoterapi (f.eks. HMAS) for å potensere effekten. I proof-of-principle-studier har man foretatt pneumokokkvaksinasjon av myelomatosepasienter planlagt for HMAS-behandling, og samlet T-celler i forbindelse med stamcellehøsting. Ved tilbakeføring etter HMAS ser man en rask og sterk oppvekst av pneumokokk-spesifikke T-celler i pasientene (7). Autolog stamcelleterapi ser derfor ut til å være godt forenlig med introduksjon av T-celleterapi. Dersom man kan identifisere og samle tumorspesifikke T-celler før HMAS-behandling, er det derfor tenkelig at reintroduksjon av disse, sammen med stamcellene, kan gi en kraftig anti-tumorrespons mot gjenværende myelomatoseceller. Likeledes kan HMAS-behandling være et gunstig tidspunkt for behandling med CAR T-celler (se avsnitt under). Prekliniske studier antyder at affisert beinmarg fra myelomatosepasienter inneholder tumorspesifikke T-celler som kan ekspanderes i laboratoriet (8), og nylige resultater fra en pågående klinisk studie viser at behandling med beinmargsinfiltrerende T-celler 3 dager etter HMAS-behandling synes å kunne ha en signifikant effekt på progresjonsfri overlevelse (9). Disse resultatene aktualiserer spørsmålet om hvorvidt konven-sjonell HMAS-terapi har et immunterapeutisk aspekt, og viser potensialet for en forsterkning av effekten av slik behandling.

Allogen stamcelletransplantasjon

Allogen stamcelletransplantasjon (allo-tx), en terapi der stamceller overføres fra en person til en annen, ble utviklet mellom 1950 og 1980 av E. Donnall Thomas ved Fred Hutchinson Cancer Research Center, og ble den første etablerte immunterapien. Thomas fikk senere Nobelprisen for dette, og per i dag gjøres det i overkant av 100 slike behandlinger i Norge hvert år. Metodens langvarige effekt antas å basere seg på at immunceller fra donor gjenkjenner kreftcellene som fremmede, og klarer å eliminere (ev. kontrollere) disse på ubestemt tid. I motsetning til deres etablerte rolle i behandling av andre hematologiske sykdommer, både maligne og ikke-maligne, er indikasjonen for allogen transplantasjon ved behandling av myelomatose frem til nå ikke avklart. Studier har vist uakseptabel høy mortalitet (10) og forekomst av tilbakefall (11), men samtidig vist langvarige responser hos enkelte pasienter. For å redusere morbiditeten har man forsøkt å redusere intensiteten av cellegiftbehandlingen i forkant av transplantasjonen (non-myeloablativ transplantasjon), samt å kombinere behandlingen med autolog transplantasjon (med stamceller fra pasienten selv). Flere randomiserte studier har blitt gjort, men med sprikende resultater (12-14). Introduksjonen av et kroppsfremmed immunforsvar ved allo-tx innebærer også varierende grad av immunresponser mot normalt vev, og «graft versus host disease» (GVHD) er en viktig årsak til behandlingsmortalitet og skaper problematiske komplikasjoner. Vedlikeholdsbehandling etter allo-tx har vært forsøkt for å forhindre tilbakefall av myelomatosen, både med bortezomib og lenalidomide (15). Bortezomib later til å ha en viss begrensende effekt på GVHD. Lenalidomide kan forverre GVHD, samtidig som det øker den immunologiske responsen mot myelomcellene.

Behandling med allo-tx ved diagnosetidspunktet er lite vanlig, men kan vurderes tidlig hos unge pasienter med ekstremt aggressiv sykdom eller plasmacelleleukemi hvor sykdommen responderer godt på initial behandling. Den vanligste indikasjonen finnes hos unge pasienter som har hatt et raskt tilbakefall etter HMAS, og hvor man etter å ha fått god respons på sykdommen trenger en potensielt varig konsoliderende behandling (16). Etter gjentatte tilbakefall er allo-tx ikke et aktuelt behandlingsalternativ (17).

IMiDs

Thalidomid og derivater av dette omtales med fellesbetegnelsen IMiDs (Immunomodulatory drugs). Per i dag omfatter gruppen, i tillegg til thalidomid, de to preparatene lenalidomid og pomalidomid. Lenalidomid brukes i Norge hos mer eller mindre alle pasienter enten i førstelinje-behandling eller ved første tilbake-fall. Pomalidomid er det eneste medikamentet mot myelomatose som har vist signifikant effekt på overlevelse ved tilbakefall etter behandling med bortezomib (en proteasomhemmer) og lenalidomid.

Man har nylig funnet at IMiDs virker gjennom binding til proteinet cereblon, og at dette leder til nedregulering av transkripsjonsfaktorer (Ikaros og Aiolos), som er sentrale for vekst av plasmaceller, og derved hemmet vekst av myelomcellene. I tillegg har IMiDs tydelige direkte effekter på immunsystemet. De fremmer dannelse av interferon-produserende T-celler (Th1 celler), hemmer regulatoriske T celler, og gir redusert uttrykk av den immundempende faktoren PD-1 på T-cellenes overflate (18). En del av basisen for dette synes å være at Ikaros undertrykker produksjon av IL-2, som er en viktig vekstfremmende faktor for T-celler. IMiD-mediert nedregulering av Ikaros gir derfor økt proliferasjon av flere typer lymfocytter (NK, NKT, Th-celler) som kan hemme tumorceller (19). Hvor viktig denne immunaktiveringen er for IMiDenes kliniske effekt er uavklart; et interessant poeng i denne sammenheng er at kombinasjonsbehandling med lenalidomid og antistoffet elotuzumab (som aktiverer NK-celler) viser seg å kunne ha effekt hos pasienter som ikke har effekt av monoterapi med elotuzumab eller lenalidomid (se neste avsnitt). Det samme gjelder for kombinasjoner av lenalidomid og PD-1-hemmere (se neste avsnitt).

Antistoffer

I mange år har myelomatoselegene misunt lymfomlegene deres rituximab, et monoklonalt antistoff med potent effekt på kreftsykdommen samt beskjedne bivirkninger. Tiden virker nå å ha kommet for lignende behandlingsalternativer for myelomatose. To antistoffer er nylig godkjent av det Europeiske «legemiddelverket» (European Medicines Agency – EMA); elotuzumab og daratumumab.

Elotuzumab (Figur 1) er rettet mot SLAMF7 (tidligere CS1), som tilhører en familie av lymfocytt-aktiverende overflatereseptorer som er tilstede på blant andre plasmaceller, NK-celler, samt aktiverte monocytter(20). Antistoffet tar ikke livet av myelomceller direkte (og er ikke effektivt som monoterapi), men virker via NK-mediert aktivering av ADCC (antibody-dependent-cell-mediated-cytotoxicity), samt gjennom blokkering av interaksjonen mellom myelomatoseceller og mikromiljøet i benmargen. Eloquent-2 var en klinisk studie som sammenlignet lenalidomid(Revlimid)-dexametason (Rd) med og uten elotuzumab. Studien viste en betydelig økning av progresjonsfri overlevelse, og foreløpige tall viser signifikant økning i totaloverlevelse (21). På denne bakgrunn er nå elotuzumab godkjent i Europa og USA for behandling av tilbakefall av myelomatose, og får markedsføringstillatelse i Norge i løpet av året. Medikamentet gir veldig liten tilleggstoksisitet.

schjesvold_figur_elotzumab

Figur 1. Elotuzumab binder seg til SLAMF7/CS1 som finnes på NK-celler og myelomceller. Virkningsmekanismen er ikke fullt ut forstått. Modifisert fra Liu et al. Blood and lymphatic cancer: Targets and therapy, 2014.

Daratumumab er det andre antistoffet som er godkjent i Europa/USA for behandling av myelomatose, og er på mange måter mer likt rituximab. Den gjenkjenner CD38, som er en relativt selektiv markør for plasmaceller. Binding induserer celledød på ulike måter, bl.a. via komplementaktivering (Complement-dependent cytotoxicity – CDC), uavhengig av andre celletyper (22), men også ADCC via mange typer effektorceller. I motsetning til elotuzumab har daratumumab god effekt i monoterapi hos behandlingsrefraktære pasienter (23). Dette ligger til grunn for godkjenningen som foreligger i Europa per i dag, og som snart kommer i Norge, sannsynligvis tidlig høst 2016. Også i likhet med rituximab gir daratumumab primært infusjonsrelaterte bivirkninger, og mange pasienter må innlegges i forbindelse med første administrasjon. Bortsett fra dette er det så langt observert beskjedne bivirkninger av behandlingen. I tillegg til den nåværende godkjenningen, ble det på to kongresser i juni (16) presentert data fra to store studier der man sammenlignet tilbakefallsbehandling med bortezomib-dexametason (Vd) med og uten daratumumab (Palumbo et al., EHA 2016, abstrakt LB2236), og Rd med og uten daratumumab (Dimopoulos et al., EHA 2016, abstrakt LB2238). Begge studier viste data som antyder at daratumumab om ikke alt for lenge (2017-18?) kan forventes å få en sentral plass også ved behandling i tidligere faser av behandlingsforløpet.

PD-1/PD-L1-hemmere (Figur 2). Blokkerende antistoffer mot den immunosuppressive overflateresept-oren PD-1 eller dens bindingspartner PD-L1 har gitt lovende resultater i prekliniske studier, og er gjenstand for klinisk utprøvning ved mange krefttyper, også myelomatose (se under introduksjonen i denne artikkelen). De første studiene av PD-1-hemmere i myelomatose benyttet nivolumab i monoterapi, og dette ga liten eller ingen effekt på sykdomsprogresjon hos pasienter med tilbakefall (24). Kombinert med lenalidomid, som også har effekter på immunsystemet (se over), har man imidlertid sett tegn til synergistisk effekt ved bruk av en annen PD-1-hemmer (pembrolizumab) hos pasienter som i utgangspunktet var refraktære mot lenalidomid. Disse dataene ble publisert på en kongress i 2015 (San Miguel et al., ASH 2015, abstrakt 505), og har dannet grunnlaget for pågående fase-III-studier for pembrolizumab i kombinasjon med IMIDs (NCT02576977, NCT02579863, NCT02289222). Både nivolumab og durvalumab (PD-L1-hemmer) inngår også i kliniske studier på myelomatose i ulike kombinasjoner.

tumor-with-pd-1-upregeulation

Figur 2. Mange myelomceller uttrykker PDL1, og kan således hemme T-cellenes aktivitet. Denne interaksjonen hemmes av PD-1/PD-L1-antistoffer. Fra www.cancerresearch.org (modifisert).

Moderne T-celle-behandlinger

Som et alternativ til konvensjonell antistoffbehandling er det utviklet en rekke agens hvor antistoffenes spesifisitet utnyttes på nye måter, ofte gjennom overstyring av normale immunresponser. Blant annet kan man ved å føye sammen den antigenbindende delen av to eller flere ulike antistoffer danne relativt små molekyler som binder kombinasjoner av målstrukturer. Et eksempel på dette er såkalte BiTEs («Bi-specific T-cell engager») (Figur 3). Her er et tumorspesifikt antistoff-ragment bundet til et antistoff-ragment som binder og aktiverer T-celler. BiTEs danner dermed en kunstig bro mellom tumorceller og T-celler, og kan på denne måten gi en lokal T-celleaktivering uavhengig av normale regulatoriske mekanismer og antigen-presentasjon. BiTEs spesi-fikke for CD19 har vist lovende effekter i behandling av non-Hodgkins lymfom og akutt lymfatisk leukemi. Tilsvarende strategier for behandling av myelomatose har vist gode effekter i prekliniske studier (25).

bite_antibody

Figur 3. Et syntetisk produkt av to antistoffenheter binder sammen T-celler og målcellen og aktiverer T-celledrap. Fra en.wikipedia.org.

T-celler genetisk modifisert til å uttrykke kimære antigen-reseptorer (CAR T-celler) representerer et av de største gjennombruddene innen immunterapi de siste årene (Figur 4), og har vært vist å kunne indusere komplett remisjon av behandlingsrefraktær sykdom hos selekterte pasienter med akutt leukemi og en del andre maligniteter. Grunnprinsippet i slik behandling er konstruksjon av en kunstig overflatereseptor som inneholder den antigen-bindende delen av et tumorspesifikt antistoff og det intracellulære signaleringsapparatet til en T-cellereseptor (oppsummert i (26)). Ved å sette inn slike molekyler i T-celler fra pasienten overstyres normal regulering av T-celleaktivering, og man oppnår potente immunresponser mot kreftcellene. Fordi en slik reseptor ikke er begrenset av HLA-klasse vil en og samme kimære reseptoren kunne benyttes hos alle pasienter. En hovedutfordring i utvikling av CAR T-celler er å identifisere overflatemolekyler som er uttrykt i tilstrekkelig omfang på tumorcellene til at man oppnår en effektiv eliminasjon av disse, samtidig som de ikke uttrykkes på andre typer celler i en grad som gir omfattende vevsskade.

En rekke myelomspesifikke CAR T-celler (CARs) er under utprøving, med spesifisitet for bl.a. CD38, SLAMF7 og BCMA. Særlig BCMA-spesifikke CARs har fått oppmerksomhet, og preliminære data fra en fase I-studie på tilbakefallspasienter antyder en doseavhengig anti-tumoreffekt, med en tilsvarende økning i bivirkninger med økende dose (Ali et al., ASH 2015, abstrakt LBA-1). Det er også igangsatt en fase I-studie hvor man benytter CARs hvor antigengjenkjennelsen skjer via en reseptor som vanligvis benyttes av NK-celler (NKG2D), og som gjenkjenner en klasse av molekyler som uttrykkes ved cellulært stress (Nikiforow et al., ASCO 2016, abstrakt TPS3102). Resultatene fra disse studiene vil være av stor verdi i å etablere gjennomførbarhet og praktisk implementering av T-celleterapi i behandling av myelomatose. Det synes nærliggende å forvente at den betydelige interessen for utvikling av antistoffmediert behandling mot myelomatose (se forrige avsnitt) også vil kunne bidra til nye CAR T-cellevarianter med økt effektivitet og spesifisitet.

Studier i Norge – preklinisk

Immunologimiljøet ved Rikshospitalet har gjennom flere år arbeidet med dyremodeller hvor man studerer ulike aspekter av T-cellemediert immunterapi mot myelomatose, inkludert kombinasjonsbehandling med checkpointhemmere samt konvensjonelle cytostatika. I tett samarbeid med hematologiavdelingen samles det inn beinmargsprøver fra myelomatosepasienter for å undersøke muligheter for human ekstensjon av resultatene fra slike studier. Ved å studere det naturlige samspillet mellom myelomceller og immunceller lokalt i beinmargsmiljøet forsøker vi å forstå hvilke immunmodulerende faktorer som er aktive og som dermed er til hinder for immunmediert drap av kreftcellene. Et fokus i dette arbeidet er strategier for ekspansjon av tumorspesifikke T-celler fra beinmarg for bruk i immunterapeutiske intervensjoner. Ved NTNU foregår en omfattende biobanking av klinisk prøvemateriale fra myelomatosepasienter.

car-generations

Figur 4. T-cellereseptoren er bundet til en ekstracellulær antistoffenhet, som gjør at T-celler kan aktiveres av ekstracellulære antigen. «Generasjonene» defineres av graden av intracellulær aktivering denne gjenkjenn-elsen skaper. Fra www.cancer.org.

Studier i Norge – klinisk

Per i dag har vi to studier med checkpointhemmere gående i Norge. Begge studier randomiserer mellom pembrolizumab (en PD1-hemmer) sammen med standardbehandling og bare standardbehandling. Til pasienten som ikke har fått behandling før, og som ikke er aktuelle for HMAS gir vi lenalidomide-dexamethason (Rd) som standardbehandling, og til pasienter som har fått minst to tidligere linjer gir vi pomalidomide-dexametason (Pd). I den første studien er vi det største studiesenteret i Europa, og gir for første gang denne typen behandling til myelomatosepasienter i Norge. Høsten 2016 startet vi en ny studie der nivolumab (også en PD1-hemmer), vil bli testet ut i en lignende studie, men der en undergruppe av pasientene også vil få elotuzumab (se under antistoffer ovenfor).

Oppsummering

Ut fra de resultater som foreligger per i dag har ikke immunterapi gitt samme suksess ved behandling av myelomatose som man har sett for en del solide tumores, men gjennom gryende kunnskap om kombinasjoner med andre medikamenter kan man likevel skimte kimen til en kommende revolusjon innen dette feltet. Gradvis har man kommet til erkjennelsen av at allerede etablert behandling delvis virker via immunforsvaret, slik tilfellet er for IMiD’er. Vi har det siste året også sett at «passiv» immunterapi med antistoffer er godkjent av FDA og EMA. Ettersom immunterapi i stor grad retter seg mot immunceller snarere enn kreftcellene i seg selv, er potensialet for bred applikasjon på tvers av ulike grupper av maligniteter adskillig større enn for konvensjonell kreftterapi. Introduksjonen av nye prinsipper som checkpointhemmere, CAR T-celler og andre metoder for manipulasjon av immunsystemet gir grunn til entusiasme og optimisme knyttet til behandlingen av myelomatose. På Rikshospitalet har vi et voksende studiesenter som ser på immunterapi både preklinisk og i kliniske studier. Sannsynligvis står vi foran store endringer i både behandling av og prognose for denne pasientgruppen.

Referanser

  1. Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L, Spigel DR, Steins M, Ready NE, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015;373(17):1627-39.
  2. Rasmussen T, Hansson L, Osterborg A, Johnsen HE, Mellstedt H. Idiotype vaccination in multiple myeloma induced a reduction of circulating clonal tumor B cells. Blood. 2003;101(11):4607-10.
  3. Rosenblatt J, Avivi I, Vasir B, Uhl L, Munshi NC, Katz T, et al. Vaccination with dendritic cell/tumor fusions following autologous stem cell transplant induces immunologic and clinical responses in multiple myeloma patients. Clin Cancer Res. 2013;19(13):3640-8.
  4. Russell SJ, Federspiel MJ, Peng KW, Tong C, Dingli D, Morice WG, et al. Remission of disseminated cancer after systemic oncolytic virotherapy. Mayo Clin Proc. 2014;89(7):926-33.
  5. Sborov DW, Nuovo GJ, Stiff A, Mace T, Lesinski GB, Benson DM, Jr., et al. A phase I trial of single-agent reolysin in patients with relapsed multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5946-55.
  6. Porrata LF, Inwards DJ, Ansell SM, Micallef IN, Johnston PB, Gastineau DA, et al. Early lymphocyte recovery predicts superior survival after autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin lymphoma: a prospective study. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(7):807-16.
  7. Rapoport AP, Stadtmauer EA, Aqui N, Badros A, Cotte J, Chrisley L, et al. Restoration of immunity in lymphopenic individuals with cancer by vaccination and adoptive T-cell transfer. Nat Med. 2005;11(11):1230-7.
  8. Dhodapkar MV, Krasovsky J, Olson K. T cells from the tumor microenvironment of patients with progressive myeloma can generate strong, tumor-specific cytolytic responses to autologous, tumor-loaded dendritic cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(20):13009-13.
  9. Noonan KA, Huff CA, Davis J, Lemas MV, Fiorino S, Bitzan J, et al. Adoptive transfer of activated marrow-infiltrating lymphocytes induces measurable antitumor immunity in the bone marrow in multiple myeloma. Sci Transl Med. 2015;7(288):288ra78.
  10. Barlogie B, Kyle RA, Anderson KC, Greipp PR, Lazarus HM, Hurd DD, et al. Standard chemotherapy compared with high-dose chemoradiotherapy for multiple myeloma: final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J Clin Oncol. 2006;24(6):929-36.
  11. Kumar S, Zhang MJ, Li P, Dispenzieri A, Milone GA, Lonial S, et al. Trends in allogeneic stem cell transplantation for multiple myeloma: a CIBMTR analysis. Blood. 2011;118(7):1979-88.
  12. Krishnan A, Pasquini MC, Logan B, Stadtmauer EA, Vesole DH, Alyea E, 3rd, et al. Autologous haemopoietic stem-cell transplantation followed by allogeneic or autologous haemopoietic stem-cell transplantation in patients with multiple myeloma (BMT CTN 0102): a phase 3 biological assignment trial. Lancet Oncol. 2011;12(13):1195-203.
  13. Giaccone L, Storer B, Patriarca F, Rotta M, Sorasio R, Allione B, et al. Long-term follow-up of a comparison of nonmyeloablative allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. Blood. 2011;117(24):6721-7.
  14. Gahrton G, Iacobelli S, Bjorkstrand B, Hegenbart U, Gruber A, Greinix H, et al. Autologous/reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation vs autologous transplantation in multiple myeloma: long-term results of the EBMT-NMAM2000 study. Blood. 2013;121(25):5055-63.
  15. Alsina M, Becker PS, Zhong X, Adams A, Hari P, Rowley S, et al. Lenalidomide maintenance for high-risk multiple myeloma after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(8):1183-9.
  16. Kroger N, Schwerdtfeger R, Kiehl M, Sayer HG, Renges H, Zabelina T, et al. Autologous stem cell transplantation followed by a dose-reduced allograft induces high complete remission rate in multiple myeloma. Blood. 2002;100(3):755-60.
  17. Freytes CO, Vesole DH, LeRademacher J, Zhong X, Gale RP, Kyle RA, et al. Second transplants for multiple myeloma relapsing after a previous autotransplant-reduced-intensity allogeneic vs autologous transplantation. Bone Marrow Transplant. 2014;49(3):416-21.
  18. Luptakova K, Rosenblatt J, Glotzbecker B, Mills H, Stroopinsky D, Kufe T, et al. Lenalidomide enhances anti-myeloma cellular immunity. Cancer Immunol Immunother. 2013;62(1):39-49.
  19. Acebes-Huerta A, Huergo-Zapico L, Gonzalez-Rodriguez AP, Fernandez-Guizan A, Payer AR, Lopez-Soto A, et al. Lenalidomide induces immunomodulation in chronic lymphocytic leukemia and enhances antitumor immune responses mediated by NK and CD4 T cells. Biomed Res Int. 2014;2014:265840.
  20. Collins SM, Bakan CE, Swartzel GD, Hofmeister CC, Efebera YA, Kwon H, et al. Elotuzumab directly enhances NK cell cytotoxicity against myeloma via CS1 ligation: evidence for augmented NK cell function complementing ADCC. Cancer Immunol Immunother. 2013;62(12):1841-9.
  21. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, White D, Grosicki S, Spicka I, et al. Elotuzumab Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015;373(7):621-31.
  22. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, Bakker JM, Vink T, Jacobs DC, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186(3):1840-8.
  23. Lonial S, Weiss BM, Usmani SZ, Singhal S, Chari A, Bahlis NJ, et al. Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2016;387(10027):1551-60.
  24. Lesokhin AM, Ansell SM, Armand P, Scott EC, Halwani A, Gutierrez M, et al. Nivolumab in Patients With Relapsed or Refractory Hematologic Malignancy: Preliminary Results of a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2016.
  25. Ramadoss NS, Schulman AD, Choi SH, Rodgers DT, Kazane SA, Kim CH, et al. An anti-B cell maturation antigen bispecific antibody for multiple myeloma. J Am Chem Soc. 2015;137(16):5288-91.
  26. Jackson HJ, Rafiq S, Brentjens RJ. Driving CAR T-cells forward. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(6):370-83.
Norsk Indremedisinsk Forening
Ansvarlige redaktører:
Ole Kristian H. Furulund, Stephen Hewitt
Opphavsrett: ©Norsk Indremedisinsk Forening
Følg NYI på: Facebook
Webmaster og design: www.drd.no