Glomerulonefritter

knut-aasarod

Knut Aasarød

Knut Aasarød, overlege og professor. Avdeling for nyresykdommer, St Olavs Hospital og Det medisinske fakultet NTNU

Glomerulonefritter kan føre til endestadium nyresvikt hos mange av pasientene. Også i de tilfellene der glomerulonefritt gir moderat kronisk nedsatt nyrefunksjon, innebærer sykdommen risiko for økt morbiditet og mortalitet hos dem som rammes. Som ved andre autoimmune sykdommer, vil den spesifikke behandlingen med bruk av immunmodulerende terapi også kunne gi alvorlige bivirkninger med risiko for betydelig morbiditet.

I denne oversikten vil jeg først skrive generelt om glomerulære sykdommer, og så særlig omtale tre primære glomerulonefritter som jeg mener generelle indremedisinere bør ha økt kunnskap om. De sekundære glomerulonefrittene er viktige, og nevnes innledningsvis, men en større omtale av dem får ligge i denne omgangen.

Glomerulonefrittene kan deles inn i to grupper: de primære, der kun nyrene er affisert (f.eks. de fleste tilfeller av IgA nefropati, minimal change nefropati, primær membranøs nefropati), og de sekundære glomerulonefrittene, der nyrene er inndratt som ledd i en systemsykdom (f.eks. LUPUS, ANCA-assosierte vaskulitter, Henoch Schönlein purpura). Selv om en slik inndeling er et godt utgangspunkt når man diagnostiserer en nyresykdom, vil ikke nyrebiopsien alene avgjøre om nyresykdommen er primær etter sekundær. Man må derfor lete etter holdepunkt for sykdom i andre organ (hud, ledd, lunger, allmennsymptomer), gjøre utvidet blodprøvescreening, blant annet med infeksjonsimmunologi, og ta blodprøver med tanke på inflammatoriske sykdommer.  Generelt kan man si at når nyrene inndras i en systemsykdom, vil sykdommen gå inn i en mer alvorlig fase.

I litteraturen vil man se at begrepene glomerulopati, eller nefropati, og glomerulonefritt ofte brukes om hverandre.  Stort sett brukes imidlertid glomerulonefritt om tilstander der betennelses-elementet i glomeruli, ved lysmikroskopi, er dominerende (membranoproliferativ glomerulonefritt, post streptokokk glomerulonefritt, ANCA-assosiert glomerulonefritt), mens glomerulopati/nefropati brukes når betennelsesforandringene ikke er framtredende (IgA nefropati, minimal change nefropati, membranøs nefropati).

Forekomst

Det er vanskelig å si noe sikkert om forekomsten av glomerulære sykdommer, siden diagnosen er avhengig av at det blir utført nyre-biopsi. Asymptomatiske pasienter blir som regel ikke diagnostisert. Videre varierer bruken av nyrebiopsi land imellom, og også mellom regioner i et enkelt land.  Ved Norsk nyrebiopsi-register i Bergen er glomerulonefritter de siste år blitt påvist i ca. 27 % av alle biopsier. I følge Norsk nefro-logiregister er primære og sekundære glomerulonefritter årsaken hos hhv 16 % og 3 % av pasientene som utvikler endestadium nyresvikt.

tabell_1_figur_2_knut-aasarod

Klinisk presentasjon

Tegn på aktiv glomerulonefritt er hematuri og/eller proteinuri. Er ingen av disse funnene tilstede, vil aktiv glomerulonefritt være lite sannsynlig.  Ved urin mikroskopi kan man påvise granulære sylindre, og ved hissig inflammasjon i glomeruli kan man også se erytrocytt-sylindre (figur 1). Nyrefunksjonen, målt som glomerulær filtrasjonshastighet (GFR), kan være normal eller nedsatt.

Ved nefrotisk syndrom er proteinurien betydelig (> 3,5 g/dg) og det er uttalt ødem.  Blodtrykket er i tidlig fase ofte normalt og GFR kan være normal. Ved nefrittisk syndrom er proteinurien mindre uttalt, det er alltid hematuri, GFR vil være nedsatt og blodtrykket forhøyet (tabell 1). I noen tilfeller blir glomerulær sykdom tilfeldig påvist som mikrohematuri eller lavgradig albuminuri uten at GFR eller blodtrykket er avvikende. Først ved nyrebiopsi vil man kunne påvise den glomerulære sykdommen. Dette sees ofte tidlig i forløpet ved IgA nefropati.

figur_1_knut-aasarod

Figur 1. Urinfunn ved glomerulonefritt. Kornede sylindre (bildene til venstre), og erytrocyttsylinder (høyre). (Bildene av kornede sylindre er hentet fra «Urine Microscopy App» av Heidi Andersen, Diakonhjemmet sykehus, Oslo).

Hematuri, som regel mikroskopisk, og proteinuri skyldes skade på filtrasjonsbarriæren i glomeruli. Ved nefrotisk proteinuri vil det som regel være skade på podocyttene, og ved dominerende hematuri er endotellaget i de glomerulære kapillærene inndratt i en inflammatorisk prosess (figur 2).

Proteinuri er både et tegn på glomerulær sykdom og en risiko-faktor for progresjon av nyresykdommen. Filtrasjonsbarriæren i glomeruli vil normalt slippe noe av proteinene over, og det meste blir reabsorbert av cellene i proks-imale tubuli og via en lysosomal prosess degradert og omdannet til aminosyrer som på nytt kan gå inn i proteinsyntesen. Denne prosessen har begrenset kapasitet, og stor proteinuri og derav økt reabsorbsjon, vil føre til inflammasjon som i sin konsekvens kan gi fibrotisk omdannelse av tubulusceller og interstitium (1). Uansett hvilken terapi men velger ved de ulike glomerulonefrittene, vil derfor reduksjon av proteinurien være en viktig del av behandlingen. Det gjøres i hovedsak ved å benytte ACE-hemmere eller angiotensin-II reseptor blokkere, men også aldosteron-antagonister har i noen studier vist å kunne redusere proteinuri. Hos pasienter med nedsatt GFR vil det være et element av salt-retensjon som årsak til hypertensjon, og behandling med diuretika er ofte indisert.

figur_2_knut-aasarod

Figur 2. Elektronmikroskopi av filtrasjonsbarriæren i de glomerulære kapillærene. Ved glomerulonefritt vil de tre lagene være skadet i ulik grad. Ved nefrittisk syndrom vil endotellaget være inndratt i en inflammatorisk prosess, og ved nefrotisk syndrom vil det i hovedsak være skade på podocyttene.

IgA nefropati

Dette er en undergruppe av mesangio-proliferative glomerulonefritter, og er den hyppigste av alle diagnostiserte glomerulonefritter (figur 3). I Norge blir sykdommen påvist i ca. 14 % av alle nyrebiopsier. I mange tilfeller presenterer den seg som mikroskopisk hematuri, med normal GFR, normalt blodtrykk og minimal albuminuri, men noen ganger er nyrefunksjonen nedsatt, og det er proteinuri og hypertensjon (nefrittisk bilde). Mange pasienter med IgA nefropati kan dessuten fortelle om episoder med mørk urin (makrohematuri) ved interkurrente, virale øvre luftveissymptomer.

Hos pasienter med IgA nefropati har man kunnet påvise defekt glykosylering av en fraksjon av IgA-molekylene. Det dannes immun-komplekser av normale IgA- og IgG molekyler som reagerer med de defekte IgA-molekylene. Immunkompleksene felles ut i mesangie-området i glomeruli og fører til inflammasjon, bl.a. med komplementaktivering, proliferasjon av mes-angieceller og økt mesangial matrix. Defekt glykosylering er imidlertid ikke tilstrekkelig for å få sykdommen, for også hos friske slektninger kan man påvise denne glykosylerings-defekten uten at det gir sykdomsutvikling, så en «second hit» må åpenbart være tilstede. Diagnosen stilles ved indirekte immunfluoresens i nyrebiopsi der man påviser nedslag av IgA og C3 i mesangie-området .

Hos 20 – 40 % av pasientene vil sykdommen føre til en gradvis forverring av nyrefunksjonen med utvikling av endestadium nyresvikt i løpet av 20 til 25 år. De viktigste risikofaktorene for dette er redusert GFR ved presentasjon, økende proteinuri og høyt blodtrykk. Man har også kunnet påvise at visse histologiske mønstre er risikofaktorer for progresjon av sykdommen (2).

fig-3_kunt-aaserod

Figur 3. Geografisk variasjon av forekomsten av IgA-nefritt. Tallene angir prosent IgA nefritt av alle biopserte med glomerulær sykdom Tallene i parentes indikerer forekomsten hos urbefolkningen i de respektive områder.

Behandling

Basis for behandling av IgA-nefropati er å redusere proteinurien ved bruk av ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptor blokkere (ATII blokkere). Man doserer til maksimal tolerert dose uavhengig av blodtrykk. Hos pasienter med hypertensjon er reduksjon av blodtrykk til < 130/85mmHg anbefalt (3). Man må ofte kombinere ACE-hemmere eller ATII blokkere med diuretika eller andre antihypertensiva for å nå behandlingsmålet. Dersom proteinurien fremdeles er over 1g/døgn, og GFR er relativt bevart – GFR > 30 ml/min, vil en 6 mnd. kur med høydose kortikosteroider være den foretrukne behandlingen (4). Denne terapien har vist å redusere proteinurien, men etter en stor europeisk multisenterundersøkelse, er det reist tvil om behandlingen også reduserer progresjonen av nyresvikten (5). Kliniske studier med azatioprin, cyklofosfamid, mykofenolat-mofetil eller rituximab har ikke vist gunstig effekt ved IgA nefropati.

Når man følger pasienter som bare har mikroskopisk hematuri, eller minimal proteinuri, så er det viktig at man kvantiterer protein i urinen, måler blodtrykk og GFR en til to ganger i året i 10 år eller mer. Hypertensjon eller økende proteinuri kan komme seint og innvarsle en mer alvorlig utvikling av sykdommen. Som alle primære glomerulonefritter kan også IgA nefropati residivere etter transplantasjon, men det fører ikke nødvendigvis til tap av transplantatet, og i de tilfeller der graftet tapes, skjer det gjerne seint, etter 10 – 15 år (6).

Minimal change nefropati.

Dette er den vanligste årsaken til nefrotisk syndrom hos barn. Den er en så hyppig årsak i barnealder at man starter prednisolonbehandling uten forutgående nyrebiopsi, og biopserer kun ved residiv eller mang-lende behandlingseffekt. Hos barn utvikler det nefrotiske syndromet seg relativt raskt, proteinurien er betydelig, ødemene ofte store, og det er hypoalbuminemi og hyperkolesterol-emi. Blodtrykk og GFR er normalt.

Ved lysmikroskopisk undersøkelse finner man få forandringer i glomeruli, derav navnet. Ved elektronmikroskopi påvises diffus avflating av fotprosessene. Årsaken til sykdommen er ikke klarlagt fullstendig, men er mest sannsynlig en følge av unormal regulering av en undergruppe av T-lymfocytter. Disse T-lymfocytter synes å produsere en permeabilitetsfaktor, sannsynligvis et lymfokin, som skader podocyttene og fører til økt permeabilitet for protein. En støtte for betydningen av T-celler er at kortikosteroider og alkylerende stoffer induserer remisjon svært effektivt. Det er vist at om man transplanterer nyre fra en pasient med minimal change nefropati til en som ikke har sykdommen, så forsvinner proteinurien raskt (7). Dette støtter antakelsen om at det er en permeabilitesfaktor produsert i sirkulasjon hos pasienten som skaper den glomerulære sykdommen. Flere tilstander er assosiert med minimal change nefropati, bl.a. virusinfeksjoner, allergiske reaksjoner, maligne sykdommer (Hodgins sykdom), og bruk av noen medikamenter (bl.a. NSAID, Litium).

Også hos voksne er minimal change nefropati en vanlig årsak til nefrotisk syndrom, men ikke den hyppigste. Sykdommen gir nesten alltid nefrotisk syndrom, svært sjelden isolert lavgradig proteinuri.  Hos voksne kan sykdommen en sjelden gang debutere med hypertensjon og nedsatt nyrefunksjon. Årsaken til dette er omdiskutert, men både endret intrarenal hemodynamikk og obstruksjon i tubuli på grunn av proteinut-fellinger er foreslåtte mekanismer. Tilstanden er reversibel og minimal change nefropati utvikler seg bare unntaksvis til endestadium nyresvikt.

Behandling

Ved nefrotisk syndrom behandles ødemene med diuretika, vanligvis slyngediuretika og saltrestriksjon. På grunn av endret farmakokinetikk må diuretikadosene ofte økes og noen ganger gis intravenøst. Det er viktig å dosere slyngediuretika 2 – 3 ganger daglig for å motvirke diuretikaresistens (8). Pasienter med nefrotisk syndrom har sekundær hyperkolesterolemi og økt tendens til tromboembolisk sykdom. Dette synes å være mest uttalt ved betydelig hypoalbuminemi, og risikoen øker ved sengeleie og ved intens avvanning. Profylaktisk antikoagulasjon bør i slike situasjoner vurderes. Dersom det nefrotiske syndrom ikke går i remisjon og hyperkolesterolemien vedvarer, anbefales statinbehandling.

Den primære spesifikke behandlingen av minimal change nefropati hos voksne er høydose kortikosteroider (som prednisolon 1 mg/kg/dg) gitt i inntil 16 uker. Dersom proteinurien avtar under behandlingen, reduseres dosen gradvis, men det er vist at for kort varighet av steroidbehandlingen etter sykdomsdebut øker sjansen for residiv. I en studie av 89 voksne som fikk behandling med prednisolon, gikk sykdommen i remisjon hos 60 % etter 8 uker, i 76 % etter 16 uker, og 81 % i løpet av hele studien. Hos de 58 pasientene som responderte på behandlingen hadde 24 % ingen residiv, 56 % hadde ett eller få residiv, mens 21 % hadde hyppige residiv. (9).

Pasienter med hyppige residiv eller som må ha vedlikehold med kortikosteroider, trenger alternativ terapi. Cyklofosfamid, gitt per os (2 mg/kg/dg) i inntil 12 uker har i noen studier vist å gi varig remisjon. Behandlingen startes da gjerne med steroider, som trappes ned mens cyklofosfamid introduseres. Calsineurin-hemmere (cyklosporin, tacrolimus) har i ukontrollerte studier vist å kunne indusere remisjon, men residiv etter seponering er svært vanlig. En strategi kan da være å behandle i 6 mnd.  etter remisjon med full dose (Cyklosporin 5 mg/kg/dg), for så å la pasienten stå lenge på en lavere dose. Ulempen med langvarig behandling med calsineurin-hemmere er blant annet fare for utvikling av nyreskade. Denne risikoen synes å være doseavhengig.

Pasienter som ikke svarer på den initiale behandlingen med kortikosteroider (steroid-resistente), vil også ofte være resistente for andre medikamenter. Det er imidlertid i ukontrollerte studier vist positiv effekt av cyklosporin etterfulgt av mykofenolat mofetil og månedlig pulset cyklofosfamid (10). Det publiseres også stadig små studier og enkelt-kasuistikker om vellykket behandling med B-lymfocytt reduserende behandling (rituximab) hos pasienter med steroidavhengig eller steroid-resistent minimal change nefropati.

Hos pasienter som er steroid-resistente, er det viktig å gjøre rebiopsi. Dette fordi det kan dreie seg om udiagnostisert fokal segmental glomerulosklerose, en glomerulonefritt som krever en noe annerledes behandling.

Membranøs nefropati

Membranøs nefropati er den hyppigste årsaken til nefrotisk syndrom hos voksne, og forekommer i ca 25 % av tilfellene.  Det er imidlertid vist at 10 – 20 % kan ha proteinuri < 2 g/dg, noe som tyder på at forekomsten er underdiagnostisert, siden asymptomatiske pasienter i liten grad blir nyrebiopsert (11).  Membranøs nefropati opptrer i sin primære form som følge av antistoff mot visse antigener på podocytt-delen av filtrasjonsmembranen i glomeruli. Det viktigste av disse antistoffene er rettet mot fosfolipase A2 reseptor (PLA2R) (12). Påvisning av antistoffet i nyrebiopsi har sannsynligvis større sensitivitet enn påvisning i serum.  Ved lysmikroskopi kan man se fortykket basalmembran, og ved immunfluoresens er det granulære nedslag langs karslyngene, særlig av IgG, svakere av IgA, IgM og C3. Diagnosen stilles sikrest ved elektronmikroskopi der man ser immunkompleksnedslag subepitelialt i glomeruli (figur 4).

fig-4-aaserod

Figur 4. Elektronmikroskopi av kapillærslynge hos pasient med membranøs nefropati og nefrotisk syndrom. Immunkompleksnedslag subepitelialt i basalmembranen(brede blå piler). Endotelcelle (rød pil). Podocytt med avflatete fotprosesser (svart pil). Erytrocytt i lumen. Avdeling for patologi St Olavs Hospital.

Membranøs nefropati kan også forekomme sekundært til en rekke ikke-renale sykdommer, bl.a. SLE, hepatitt B, hepatitt C, medikamenter, kreftsykdommer. Hos eldre med membranøs nefropati er det derfor særlig viktig å gjøre malignitetsutredning før man slår seg til ro med at det dreier seg om primær nyresykdom.

Selv om det i hovedsak er pasienter med primær membranøs nefropati som har antistoff mot PLA2R, vil påvisning av antistoffet som eneste faktor for å skille primær fra sekundær sykdom ikke være tilstrekkelig. Så mange som 64 % av pasienter med membranøs nefropati og hepatitt C eller B, og 25 % av pasienter med kreft og membranøs nefropati er antistoff positive (13). Har man imidlertid påvist primær membranøs nefropati med positivt anti-PLA2R, vil antistoffet kunne brukes i oppfølging av pasienten. Antistoffet synes å bli borte før klinisk remisjon inntreffer, og kan være en indikator på at behandlingen virker. Videre vil påvisning av anti-PLA2R hos en pasient som er i remisjon, og som har vært anti PLA2R negativ, indikere at residiv kan være nært forestående.

De fleste pasientene med membranøs nefropati og nefrotisk syndrom har hypoalbuminemi, hyperkolesterolemi og økt forekomst av tromboembolisk sykdom. Flertallet har normal eller lett nedsatt nyrefunksjon, og hypertensjon forekommer i 15 % – 50 % av tilfellene (14). I en meta-analyse av 1189 pasienter med membranøs nefropati, var sannsynligheten for nyreoverlevelse (dvs nyrefunksjon uten behov for dialyse eller trans-plantasjon), 86 % ved 5 år, 65 % ved 10 år og 59 % etter 15 år (15). Ubehandlet vil ca. 35 % utvikle ende-stadium nyresvikt etter 10 år, men så mange som 25 % vil gå i komplett remisjon innen 5 år (16).  I en italiensk studie av 100 ubehandlede pasienter med membranøs nefropati utviklet 30 % progressive nyresvikt over 8 år. Av de 62 % som debuterte med nefrotisk syndrom, gikk 50 % i spontan remisjon etter 5 år (17).

Behandling

Det at en så stor andel av pasientene går i spontan remisjon, gjør det vanskelig å tolke resultatene av retrospektive behandlingsstudier uten kontrollgrupper, og det gjør det også vanskelig for den enkelte kliniker å vite hvilke av pasientene som vil ha behov for spesifikk immundempende behandling. Et annet vesentlig poeng når man skal tolke resultatene fra studier er at man sannsynligvis må følge pasientene i mange år (10 +) for å kunne si om en behandling er virksom eller ikke.

Behandlingsmålet vil være å redusere/eliminere proteinurien og stabilisere GFR. Skulle man ikke oppnå komplett remisjon er det viktig å huske at også partiell remisjon (proteinuri < 3,5 g/døgn) gir god nyreoverlevelse (18) (figur 5).

Graden av proteinuri ved debut av sykdommen synes ikke å være av betydning for langtids nyre-overlevelse, men vedvarende proteinuri > 8 g/dg i minst 6 måneder øker sjansen for å utvikle progressiv nyresvikt betydelig, det samme gjør nedsatt GFR ved debut (15,19). Det anbefales at pasienter med membranøs nefropati observeres med konservativ behandling (ACE-hemmer eller ATII blokker) i 6 mnd. før man starter spesifikk immunmodulerende behandling.

Den til nå best dokumenterte behandlingen ved membranøs nefropati er en seks måneders kur med cyklofosfamid eller klorambucil i kombinasjon med kortikosteroider. Denne behandlingen har vist gunstig effekt på nyreoverlevelse også ved langstidsoppfølging (20). Behandlingsalternativer vil være calsineurin-hemmere og rituximab. Det foregår nå kontrollerte prospektive studer som sammenligner rituximab med tradisjonell behandling, siden rituximab har vist lovende resultater i ukontrollerte studier.

Tendensen til trombo-emboli synes å være større ved membranøs nefropati enn ved andre årsaker til nefrotisk syndrom, og en relativt stor andel av pasientene kan få nyrevenetrombose i forløpet, noe man må tenke på ved rask og uforklarlig forverring av nyrefunksjonen.  Når man skal gi antikoagulasjon som primærprofylakse, er omdiskutert. Risikoen synes å være korrelert til serum albumin, mer enn til graden av proteinuri. Det finnes ikke kontrollerte studier, men en retrospektiv studie med lavdose heparin til pasienter med serum albumin < 20 g/l og acetylsalisylsyre 75 mg/dag ved albumin 20 – 30 g/l, syntes å være effektiv og å gi lite komplikasjoner(21).

fig-5-glomerulonefritter

Figur 5. Betydningen av komplett og partiell remisjon for nyreoverlevelse ved membranøs nefropati. Fem av 348 pasienter hadde glomerulær filtrasjonsrate (GFR) under 15 ml/min og ble ekskludert fra studien. CR: komplett remisjon. PR: partiell remisjon. NR: non respondere. Ref 18. Trykkes med tillatelse.

Oppsummering

Glomerulonefritter er autoimmune sykdommer, der den presise patogenesen ennå ikke er klarlagt. Siden vi ikke vet årsakene til disse sykdommene, vil diagnose og behandling være avhengig av at vi kombinerer resultatet av kliniske undersøkelser, blodprøver og urinprøver, og ikke minst av det nyrebiopien viser. Nyrebiopsi, undersøkt ved lysmikroskopi, immunfluoresens og elektronmikroskopi, er derfor indisert i de fleste tilfeller der man mistenker glomerulonefritt.  Basisbehandlingen vil nesten alltid være intensiv blodtrykksbehandling og proteinreduserende behandling. Ut fra klinisk presentasjon og resultatet av nyrebiopsien, vil man så avgjøre valget av immunmoduler-ende terapi. Det foregår nå en rekke prospektive, kontrollerte studier som forhåpentligvis vil gi oss bedre svar på hvordan vi skal behandle pasienter med glomerulonefritt i framtida.

Referanser

  1. Remuzzi G, Bertani T: Pathophysiology of progressive nephropathies. N Engl J Med 1998; 339:1448-1456
  2. Cattran DC, Coppo R, Cook HT, et al. The Oxford classification of IgA nephropathy: rationale, clinicopathological correlations, and classification. Kidney Int  2009;76:534-545
  3. KDIGO clinical guidelines for glomerulonephritis. Chapter 10: Immunglobulin A nephropathy. Kidney Int Suppl 2. 2012.:S209-S217
  4. Pozzi C, Andrulli S, Del VL, et al. Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy: long-term results of a randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol  2004;15:157-163
  5. Rauen T, Eitner F, Fitzner C et al. Intensive Supportive Care plus Immunosuppression in IgA Nephropathy N Engl J Med 2015;373:2225-36
  6. Moroni G1, Longhi S, Quaglini S, et al. The long-term outcome of renal transplantation of IgA nephropathy and the impact of recurrence on graft survival. Transplant 2013; 28:1305-14
  7. C Pru, CM Kjellstrand, RA Cohn, et al. Late recurrence of minimal lesion nephrotic syndrome. Ann Intern Med  1984; 100:69-72
  8. Heramb L, Hallan S, Aasarød K. Bruk av diuretika ved nyresykdom. Tidsskr Nor Laegeforen. 2014;134:840-4
  9. Nolasco F, Cameron JS, Heywood EF, et al. Adult-onset minimal change nephrotic syndrome: a long-term follow-up. Kidney Int 1986; 29:1215-1223
  10. El-Reshaid K, El-Reshaid W, Madda J. Combination of immunosuppressive agents in treatment of steroid-resistant minimal change disease and primary focal segmental glomerulosclerosis. Ren Fail 2005;27:523-530
  11. Mallick NP, Short CD, Manos J. Clinical membranous nephropathy. Nephron 1983; 34:209-219
  12. Beck LH Jr, Bonegio, RG Lambeau G, et al. M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med. 2009; 361:11-21
  13. Larsen CP, Messias NC, Silva FG et al. Determination of primary versus secondary membranous glomerulopathy utilizing phospholipase A2 receptor staining in renal biopsies. Mod Pathol 2013; 25: 709 – 15.
  14. Honkanen E, Tornroth T, Gronhagen R. Natural history, clinical course and  morphological evolution of membranous nepphropathy. Nephrol Dial Transplant 1992 (Suppl 1); 7:35 -41.
  15. Hogan SL, Muller KE, Jennette JC, et al. A review of therapeutic studies of idiopathic membranous glomerulopathy.  Am J Kidney Dis 1995; 25:862-875
  16. Davison AM, Cameron JS, Kerr DN, et al. The natural history of renal function in untreated idiopathic membranous glomerulonephritis in adults. Clin Nephrol 1984; 22:61-67
  17. Schieppati A, Mosconi L, Perna A, et al. Prognosis of untreated patients with idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 1993; 329:85-89
  18. Troyanov S, Wall CA, Miller JA et al. Idiopathic membranous nephropathy: definition and relevance of partial remission. Kidney Int 2004;66:1199-1205
  19. Pei Y, Cattran D, Greenwood C. Predicting chronic renal insufficiency in idiopathic membranous glomerulonephritis. Kidney Int 1992;42:960-966
  20. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al.: Methylprednisolone plus chlorambucil as compared with methylprednisolone alone for the treatment of idiopathic membranous nephropathy. The Italian Idiopathic Membranous Nephropathy Treatment Study Group. N Engl J Med 1992; 327:599-603
  21. Medjeral-Thomas N, Ziaj S, Condon M, et al. Retrospective analysis of a novel regimen for the prevention of venous thromboembolism in nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9:478-483.