Per Bakke.
Per Bakke. Professor Dr Med, Klinisk institutt 2, Universitetet i Bergen.
Pasienter med KOLS (kronisk obstruktiv lungesykdom) kan ha periodevise forverrelser av tilstanden (eksaserbasjoner). En undergruppe har hyppige forverrelser. Artikkelen beskriver hva som karakteriserer disse pasientene, hvordan de best kan identifiseres og hva nyere forskning har avklart med tanke på behandling av denne pasientgruppen.
KOLS (Kronisk obstruktiv lungesykdom) er en sykdom som er karakterisert av en luftstrømsobstruksjon som ikke lar seg fullt reversere og normalisere. Luftstrømsobstruksjonen er langsomt progredierende og assosiert med en inflammatorisk reaksjon og strukturelle forandringer i små, perifere luftveier (obstruktiv bronkiolitt) og/eller destruksjon av lungeparenkym (emfysem). Ekstrapulmonale manifestasjoner og samtidige andre sykdommer (komorbiditeter) er medvirkende årsak til økt sykdomsbyrde (1).
Mange pasienter med KOLS opplever periodevise forverrelser av tilstanden, såkalte eksaserbasjoner. En forverring eller eksaserbasjon er økning av tungpusthet, hoste, oppspytt med eller uten farge og/eller andre symptomer fra øvre (tett nese, snue, nesesekresjon) og nedre luftveier (piping i brystet) hos en person med KOLS. Symptomene øker ofte i løpet av få dager og er mer uttalte enn den daglige symptomvariasjonen ved sykdommen (2).
KOLS-eksaserbasjoner er forbundet med økt systemisk inflammasjon, økt fall i lungefunksjon, redusert livskvalitet og økt dødelighet (1). For samfunnet representerer KOLS-eksaserbasjoner en stor byrde i form av forbruk av helsetjenester og i indirekte kostnader (3).
KOLS-eksaserbasjoner, og spesielt de med hyppige eksaserbasjoner, har derfor vært gjenstand for stor forskningsoppmerksomhet de siste årene. Hensikten med denne artikkelen er å gi en kort oversikt over den kliniske nytten av denne forskningen.
Begrepet «hyppige eksaserbasjoner» ble første gang brukt i 1998 i en publikasjon fra East London COPD cohort (4). Man definerte der ”hyppig” som minst 3 eksaserbasjoner per år. Senere har en rekke studier brukt ulike operative definisjoner og ulike krav til antall eksaserbasjoner per år for at de skal kalles hyppige. GOLD (Global Inititiative for Chronic Obstructive Lung Disease) anfører 2 eller flere eksaserbasjoner per år som hyppig, og denne grensen har etter hvert fått aksept (1). Også graderingen av eksaserbasjonene har variert i ulike studier, men den inndelingen som er anført i tabell 1 er nå vanlig i kliniske og epidemiologiske studier (2).
Inndelingen er hentet fra referanse nr 2.
ECLIPSE-studien er kanskje den største studien av KOLS-pasienter som er fulgt regelmessig over 3 år. Den inkluderte til sammen 2450 pasienter med moderat til svært alvorlig KOLS som ble undersøkt hver 6. måned (5). I tillegg ble alle pasientene hver måned oppringt for å høre om de hadde hatt en eksaserbasjon de siste fire ukene. Eksaserbasjon ble her definert som at pasienten enten hadde blitt foreskrevet antibiotika og/eller prednisolon, eller at pasienten hadde vært innlagt på sykehus for en KOLS-forverrelse. To eller flere slike episoder per år ble definert som hyppige eksaserbasjoner. Dess lavere lungefunksjon i form av FEV1 (forsert ekspiratorisk volum i ett sekund) av forventet verdi, dess større risiko for at pasienten ville ha hyppige eksaserbasjoner. Blant de med moderat KOLS hadde 27% hyppige eksaserbasjoner, mens i gruppen med svært alvorlig KOLS var tallet 47%. Andre forhold som predikterte eksaserbasjoner var redusert livskvalitet og økt alder. Pasienter med dyspepsi hadde også en økt risiko for hyppige forverrelser uavhengig av sykdomsgrad (5). Den sterkeste prediktoren for hyppige eksaserbasjoner var imidlertid antall eksaserbasjoner forrige år (6). De som hadde hatt to eller flere eksaserbasjoner det første studieåret, hadde en 60%-80% sjanse for å få to eller flere slike episoder de neste ett og to årene. Motsatt hadde de som ikke hadde opplevd en forverrelse første året, 60% sjanse for å være uten en forverrelse år to og av disse igjen var 70% eksaserbasjonsfrie det tredje året av studien (6).
Tendensen til at de som hadde hatt hyppige eksaserbasjoner, fortsatte å ha det, er så konsistent i ulike studier, at man kan snakke om en egen fenotype eller undergruppe av KOLS-pasienter med hyppige eksaserbasjoner (7).
Den kliniske betydningen av disse funnene er at pasienter med to eller flere eksaserbasjoner det siste året, bør følges nøye opp både med tanke på behandling, KOLS rehabilitering og kanskje også med tanke på telemedisinsk intervensjon (1, 5). Viktig hos disse pasientene er også å sjekke inhalasjonsteknikk, medikamentetterlevelse samt vurdere andre årsaker til forverrelsene enn KOLS og da spesielt kardial årsak (1).
Selv om det altså er ulike karakteristika som kan si noe om hvem som vil ha økt sannsynlighet for å få en forverrelse, ville det ideelle være å finne en biomarkør som med stor sannsynlighet kunne forutsi en eksaserbasjon før den kommer, slik at man kan starte behandling for å forhindre eksaserbasjonen. I ECLIPSE-studien fant man at økt antall hvite blodceller var en uavhengig risikofaktor for hyppige eksaserbasjoner (5). I en stor dansk befolkningsstudie hvor man fulgte deltakerne i 5 år fant man at KOLS pasienter med økt nivå av fibrinogen, hvite blodceller og CRP (C reaktivt protein) hadde økt risiko for eksaserbasjoner uavhengig av sykdomsnivå (8). Man har altså i både kliniske og epidemiologiske studier funnet biomarkører som kan si noe om risiko for å få en forverrelse. Men dette er på gruppenivå. I møte med den enkelte pasient er biomarkørene fortsatt ikke anvendbare og kan ikke brukes til å forutsi eksaserbasjon i nær fremtid. Den beste måten å identifisere pasienter med økt risiko for forverrelser er fortsatt å spørre etter antall forverrelser de siste 12 månedene.
Det er velkjent at behandling med inhalasjonssteroider (ICS), langtidsvirkende beta-2 agonister (LABA) og langtidsvirkende muskarin antagonister (LAMA) virker til å redusere forverrelser hos pasienter med KOLS. Bruk av enkelte andre medikamentgrupper har vært testet hos KOLS pasienter med hyppige eksaserbasjoner:
Phosfodiesterase-4-hemmere er vist å kunne redusere inflammatoriske celler i sputum hos pasienter med KOLS. En posthoc analyse av data fra to placebo-kontrollerte, dobbel blinde, multisenterstudier viste at phosfodiesterasehemmeren roflumilast kunne flytte pasienter fra å være en fenotype med hyppige eksaserbasjoner over til en fenotype med ikke-hyppige eksaserbasjoner (9). Totalt ble 837 pasienter med hyppige eksaserbasjoner (minst 2 eksaserbasjoner siste året) undersøkt i de to studiene. Av de som fikk roflumilast var 32% fortsatt i denne gruppen etter ett år, mens av pasientene som fikk placebo var 41% fortsatt i gruppen med hyppige eksaserbasjoner. Det var altså en reduksjon på ca 20% for å ha hyppige forverrelser. Effekten var størst hos de med alvorlig KOLS. GOLD-retningslinjene anbefaler nå roflumilast til KOLS-pasienter med hyppige eksaserbasjoner og med en FEV1 under 50% av forventet verdi (1).
Azitromycin er et makrolid antibiotikum som har anti-inflammatoriske egenskaper i tillegg til sin antibiotiske effekt. En nylig Cochrane review gjennomgikk syv randomiserte kontrollerte studier gjennomført i perioden 2001 til 2011 og konkluderte med at profylaktisk bruk av makrolid antibiotika reduserte signifikant eksaserbasjonsfrekvensen hos pasienter med KOLS av moderat og alvorlig grad (10). En fersk studie fra Nederland undersøkte effekten av azitromycin på KOLS-pasienter med hyppige eksaserbasjoner (minst 3 eksaserbasjoner siste året) (11). Pasientene ble randomisert til azitromycin 500 mg tre ganger ukentlig eller placebo i 12 måneder. Gruppen med aktiv behandling reduserte eksaserbasjonsfrekvensen til halvparten i forhold til placebogruppen. Hvorvidt effekten av makrolid-antibiotika skyldes dets antiinflammatoriske eller antibiotiske effekt er ikke klart. Bekymring relatert til resistensutvikling ved kronisk bruk av azitromycin gjør at profylaktisk behandling ikke anbefales. Makrolider uten antibiotisk effekt, men med bare antiinflammatorisk effekt er under utprøving. Hvis de fortsatt skulle ha effekt med tanke på å redusere eksaserbasjoner, er dette et potensielt nytt medikament i vedlikeholdsbehandling av pasienter med hyppige KOLS-forverrelser.
Som nevnt over påviste man i ECLIPSE-studien at pasienter med dyspepsi hadde hyppigere eksaserbasjoner enn pasienter uten dyspespi, også etter justering for en rekke potensielt forstyrrende faktorer. Om dyspepsibehandling vil kunne redusere KOLS-forverrelser krever randomiserte studier. Det finnes en slik japansk studie av 100 KOLS-pasienter fulgt over et år (12). De som fikk behandling med protonpumpehemmeren lansoprazol hadde i gjennomsnitt 0,34 forverrelser, mens placebogruppen hadde 1.18 i gjennomsnitt (p < 0.001). Basis karakteristika i de to gruppene var imidlertid ikke like. Placebogruppen hadde flere eksaserbasjoner året før randomisering enn lansoprazol-gruppen. Det er derfor ikke mulig å trekke en sikker konklusjon fra studien. Det er behov for flere randomiserte studier for å avklare om dyspepsibehandling faktisk virker til å forhindre eksaserbasjoner hos KOLS-pasienter.
Det er velkjent at prednisolon per oralt har effekt i behandlingen av pasienter som har fått en eksaserbasjon. Det vanlige har vært en 2 ukers kur med 30-40 mg daglig. I en fersk studie ble pasienter med alvorlig KOLS-eksaserbasjon randomisert til en 5 dagers kur med prednisolon 40 mg daglig eller standard behandling med 40 mg daglig i 14 dager (13). Begge gruppene fikk i tillegg vanlig, øvrig behandling for en KOLS forverrelse. De to gruppene kom like godt ut på liggetid på sykehus, residiv av eksaserbasjonen og livskvalitetsendring. Studien har resultert i at man nå anbefaler 5 dagers kurer med prednisolon til pasienter med KOLS-forverrelser. Dette er en viktig endring spesielt for pasienter med hyppige eksaserbasjoner fordi de får redusert sin totale eksponering for prednisolon betraktelig. Vedlikeholdsbehandling med prednisolon til pasienter med hyppige eksaserbasjoner har ikke vist å ha effekt på antall forverrelser og anbefales ikke.
KOLS-pasienter med 2 eller flere forverrelser per år som krever behandling med antibiotika og eller prednisolon, betraktes å ha hyppige eksaserbasjoner. De regnes som en egen fenotype av KOLS, og krever tett oppfølging. Den enkleste måten å identifisere disse pasientene er å spørre etter antall eksaserbasjoner siste året. Det finnes per i dag ingen biomarkører som kan brukes i klinikken for å forutsi en forverrelse. I tillegg til standardbehandling med inhalasjonssteroider og langtidsvirkende beta-2 agonister og muskarin antagonister er fosfodiesterasehemmer aktuell. Hos pasienter med dyspepsi er det mulig at protonpumpehemmer kan redusere eksaserbasjonsfrekvensen. Ved etablert eksaserbasjon kan predninsonkuren avsluttes etter 5 dager.
Referanser
