Valdemar Grill
Valdemar Grill og Hanne Fiskvik Fleiner, Institutt for Kreftforskning og Molekylær Medisin, NTNU, Trondheim og St. Olav Hospital, Trondheim.
LADA er forkortelse for Latent Autoimmune Diabetes in Adults. Denne form av diabetes har vist seg å være vanligere enn tidligere antatt. Dog vet vi fortsatt mindre om årsaker, utvikling og behandling av LADA enn av andre former av diabetes.
Latent Autoimmune Diabetes in the Adult kjennes oftest fra forkortelsen LADA. Denne formen av diabetes ble først anerkjent i slutningen av 80- årene når målinger av sirkulerende antistoff mot beta-celle- assosierte antigen begynte å brukes i epidemiologiske befolkningsstudier. Det viste seg at mange pasienter med diabetesdebut i godt voksen alder og som klinisk ikke var insulintrengende diabetes, hadde de samme antistoff i blodet som pasienter med type 1 diabetes. Det viste seg også at disse LADA pasienter var hyppig forekommende blant pasienter med diabetes. I de store epidemiologiske studiene fra Nord-Trøndelag (HUNT) var cirka hver 10. person med kjent diabetes LADA-pasient (1). Dette er høyere forekomst enn for insulintrengende type 1 diabetes. Pasienter med LADA er altså nummer to (type 2 diabetes er nummer en) i hyppighet blant pasienter med diabetes.
“LADA: en miks mellom type 1 og type 2 diabetes?”
Tre kriterier brukes for å stille diagnosen LADA. Kun et er uavviselig, nemlig positivitet for ett eller flere av de antistoff som man vet er assosiert med type 1 diabetes. Det dreier seg her nesten alltid om antistoff mot glutamic acid decarboxylase (anti-GAD). Et annet kriterium er alder. Diabetesdiagnose fra 35 år og oppover er mest brukt. Men konsensus mangler, lavere grenser fra 25 eller 30 år er også brukt. Det siste standardkriteriet er manglende behov av insulinbehandling under en periode etter diabetes-diagnose. Det er ikke enighet om hvilken varighet denne perioden skal ha: mellom 3 og tolv måneder har vært brukt som kriterium i forskjellige studier. En grunnleggende kritikk mot insulin-kriteriet er at indikasjon for å gi insulin varierer mellom leger og mellom kulturer (2). Måling av pasienters egen insulinproduksjon (C-peptid) ville være mer objektivt, men har ikke blitt brukt i større grad. Det er også så at varierende grad av insulinfølsomhet hos den enkelte pasient vil påvirke behovet av insulinbehandling.
Kriterier for LADA-diagnose er altså til dels under diskusjon. Men man er stort sett enig om at disse pasientene skiller seg ut både fra type 2 og fra ”klassisk” type 1 diabetes. Man finner blant annet at mange LADA-pasienter som fenotypisk er lik type 2 diabetes, likevel har økt tendens (sammenlignet med type 2 diabetes) til å utvikle behov for insulinbehandling under kommende år. Genetiske studier viser svakere men dog assosiasjon til de samme HLA-haplotyper som ligger bak risiko for type 1 diabetes (3). Samtidig viser noen undersøkelser at LADA også er assosiert til risikogener for type 2 diabetes (4). Det har derfor populært blitt anført at LADA er en ”miks” mellom type 1 og type 2 diabetes, altså ”diabetes 1.5”. En slik ”miks” antydes også av andre karakteristika når LADA sammenlignes med ”klassisk” type 1 diabetes og type 2 diabetes (tabell). I følge offisiell klassifisering (WHO) skal LADA høre innunder type 1 diabetes.
Tabell. Kliniske og arvelige forhold hos LADA, ”klassisk” type 1-diabetes og
type 2-diabetes (forekomst betegnet i stigende grad fra ”aldri”, +, ++, +++ til ”alltid”).
Dette spørsmål er knyttet til indikasjon for å måle anti-GAD hos pasienter hos hvilke diabetes oppdages i voksen alder og som ikke er klinisk insulintrengende. Som nevnt er det kjent at mange LADA pasienter, selv om de ved diagnosetidspunkt ikke har behov av insulin, likevel etter få år utvikler et slikt behov. Dette forhold gir grunn til å måle anti-GAD hos de fleste pasienter med fenotypisk type 2 diabetes, så at pasienter med anti-GAD positivitet kan følges mer nøye en ellers for tegn til behov for insulinbehandling. Det er viktig å være klar over at overvekt, selv om den er uttalt, ikke utelukker anti-GAD positivitet og LADA (tabell). I HUNT-studiene er såkalt metabolsk syndrom meget hyppig hos pasienter med LADA (1).
Den største usikkerheten knytter seg til på hvilket tidspunkt etter diagnose av LADA som insulinbehandling er indisert. Enkelte studier taler for at tidlig insulinbehandling (altså på et tidspunkt innen det er klart behov for slik behandling) ville være gunstig gjennom å ”hvile” de insulinproduserende beta-cellene, slik at egen insulinproduksjon bevares bedre enn om pasienten kun settes på insulin når det foreligger et klinisk behov. Å bevare egen insulinproduksjon mest mulig er klinisk viktig siden en høyere kapasitet til å produsere insulin gir bedre metabolsk kontroll og mindre risiko for senkomplikasjoner og for hypoglykemi (5). En japansk studie (randomisert) viste positiv effekt på betacellefunksjon når insulinbehandling ble påbegynt tidlig etter diagnose, sammenlignet med behandling med sulfonylurea (6). Men, som ble konkludert i en nylig Cochrane vurdering (7), så trengs studier der sulfonylurea ikke er sammenligningspreparat for å avgjøre om tidlig insulinbehandling er gunstig sammenlignet med den tradisjonelle behandling som brukes hos pasienter med type 2 diabetes. Videre bør LADA-pasienter i en slik studie ha basis- behandling med metformin, dette på grunn av at LADA-pasienter – i hvertfall i Norge – i de fleste tilfeller er overvektige (1) og altså insulinresistente.
For å finne ut om tidlig insulinbehandling av LADA-pasienter er bedre en annen behandling har vi startet den så kalte BALAD (BehandlingAvLADa)-studien i Norge og Sverige. Studien har også nylig blitt utvidet til sentra i Danmark og Finland. Pasienter med LADA som også behandles med metformin gis enten tillegg av insulin eller tillegg av antidiabetika som stimulerer insulinfrigjøringen. Som sammenligningspreparat til insulin har vi valgt sitagliptin (Januvia). Sitagliptin og lignende preparater stimulerer insulinfrigjøring etter et nytt behandlingsprinsipp (via glucagon-like-peptide 1, GLP-1). Dyreforsøk har vist at preparater som øker GLP-1 også kan stimulere vekst av de insulinproduserende beta-cellene. Altså finnes noen holdepunkter for at slike preparater er et alternativ som kan ”konkurrere” med tidlig insulinbehandling for å opprettholde egen insulinproduksjon.
BALAD-studien er initiert fra Trondheim og rekrutterer pasienter fra hele Norge. Som nevnt er studien nå utvidet til en nordisk studie (unntatt Island). Studien er ikke knyttet til legemiddelsindustrien. Studien støttes blant annet av Forskningsrådet og Vetenskapsrådet (Sverige). Pasientene følges under en toårs-periode. Det primære endepunktet er pasientens egen insulinfrigjøring. Denne frigjøring vurderes ut i fra et så kalt C-peptid-glukagontest. Så langt er ett 30-tall pasienter blitt rekruttert. Rekrutteringen fortsetter, målet er ca 60 pasienter totalt. Kontakt gjerne forfatterne per mail eller telefon 72825188 hvis du/dere har egnede pasienter.
LADA er en hyppig form av autoimmun diabetes som lett forveksles med type 2 diabetes. Diagnose av LADA via antistoffmålinger gir verdifull informasjon om mulig progresjon til insulinbehov i fremtida. Eventuell nytte med tidig insulinbehandling av LADA er fokus for en pågående klinisk studie.
